β-內酰胺晶體藥物

第1章 β-內醯胺抗生素的研發歷程
1.1β-內醯胺抗生素的發現/002
1.2青黴素類抗生素的構效關係/004
1.3頭孢菌素類抗生素的構效關係/008
1.3.1注射用頭孢菌素/009
1.3.2口服頭孢菌素/015
1.4非典型β-內醯胺抗生素的構效關係/018
1.4.1碳青黴烯類抗生素的構效關係/019
1.4.2青黴烯類抗生素的構效關係/020
1.4.3單環β-內醯胺抗生素的構效關係/023
1.5β-內醯胺酶抑制劑的構效關係/026
1.5.1具有β-內醯胺結構的抑制劑/026
1.5.2二氮雜二環辛烷類抑制劑/028
1.5.3有機硼酸類抑制劑/030
1.5.4金屬β-內醯胺酶抑制劑/030
1.6總結/031
參考文獻/033

第2章 晶體藥物及其分析技術
2.1晶體與晶型藥物/037
2.1.1基本術語/037
2.1.2藥物晶型與固體藥物/041
2.1.3晶型藥物的分析與控制/044
2.2晶體分析常用技術/044
2.2.1X射線衍射法/044
2.2.2振動光譜法/048
2.2.3熱分析技術/051
2.2.4固體核磁共振法/054
2.2.5顯微鏡法/055
參考文獻/056

第3章 β-內醯胺抗生素的理化特性
3.1青黴素類抗生素的理化特性/059
3.1.1在溶液中的降解反應/059
3.1.2固體理化特性/070
3.1.3青黴素-蛋白質結合物與青黴素聚合物/074
3.2頭孢菌素類抗生素的理化特性/082
3.2.1在溶液中的降解反應/082
3.2.2固體特性/092
3.2.3頭孢菌素聚合反應/096
3.3其他β-內醯胺抗生素的理化特性/100
3.3.1碳青黴烯類/100
3.3.2青黴烯類/106
3.3.3單環β-內醯胺類/107
3.3.4β-內醯胺酶抑制劑/108
參考文獻/113

第4章 β-內醯胺抗生素的波譜學特徵
4.1紫外光譜/119
4.2紅外光譜/121
4.3質譜/123
4.3.1β-內醯胺母核結構的質譜裂解行為比較/123
4.3.2青黴素類抗生素質譜裂解規律/124
4.3.3頭孢菌素類抗生素質譜裂解規律/128
4.3.4碳青黴烯/青黴素類抗生素質譜裂解規律/143
4.3.5克拉維酸鉀質譜裂解規律/146
4.4核磁共振波譜/147
4.4.1青黴素類抗生素NMR特徵/147
4.4.2頭孢菌素類抗生素NMR特徵/149
參考文獻/151

第5章 β-內醯胺抗生素的晶體學特徵
5.1β-內醯胺抗生素水合物/153
5.2由單晶結構認識β-內醯胺晶體藥物/156
5.2.1青黴素與青黴素V/156
5.2.2氨苄西林與阿莫西林/158
5.2.3頭孢拉定、頭孢克洛與頭孢氨苄/161
5.2.4頭孢替唑鈉與頭孢唑林鈉/164
5.2.5頭孢他啶/170
5.2.6他唑巴坦/172
5.2.7阿維巴坦鈉/173
5.2.8小結：β-內醯胺晶體藥物基本特性/179
5.3影響β-內醯胺晶體藥物穩定性的因素/179
5.3.1β-內醯胺晶體藥物亞晶型/179
5.3.2β-內醯胺水合物的脫水特性/186
5.3.3β-內醯胺晶體藥物的水活度/187
5.3.4β-內醯胺晶體藥物的成鹽反應/189
5.3.5對影響β-內醯胺晶體藥物穩定性關鍵因素的分析/191
5.3.6小結：β-內醯胺晶體藥物穩定性的關鍵影響因素/207
參考文獻/208

第6章 β-內醯胺晶體藥物的工藝控制與評價
6.1對結晶工藝的控制與評價/212
6.1.1結晶工藝的優化/212
6.1.2結晶工藝穩定性評價/217
6.1.3結晶工藝產品品質一致性評價/225
6.2基於藥品群體品質的評價策略/230
6.2.1注射用頭孢曲松鈉的品質風險評估/231
6.2.2注射用頭孢唑肟鈉的品質風險評估/234
6.2.3注射用氨曲南的品質風險評估/237
6.2.4藥品群體品質評價的特點/239
6.3基於藥品雜質譜的生產工藝控制與評價/241
6.3.1阿莫西林克拉維酸鉀片的工藝評價模型/241
6.3.2頭孢拉定顆粒的生產工藝評價/241
6.3.3阿莫西林膠囊關鍵工藝過程的控制/245
參考文獻/248

第7章 β-內醯胺抗生素雜質譜及控制策略
7.1β-內醯胺抗生素雜質譜分析/250
7.1.1對複雜體系雜質的分析策略/250
7.1.2普適性雜質譜分析方法的理念及應用/268
7.1.3採用互補的分析策略分析/評價第三象限雜質/278
7.2β-內醯胺抗生素雜質結構的識別與確認/283
7.2.1常用雜質線上結構分析及輔助技術/284
7.2.2β-內醯胺抗生素雜質結構確認的一般原則/293
7.3β-內醯胺抗生素雜質的毒性預測/345
7.3.1對藥物基因毒性雜質的評估/345
7.3.2對藥物雜質毒性的評估/349
參考文獻/370

第8章 β-內醯胺抗生素品質標準
8.1藥品品質標準的一般屬性/374
8.2建立藥品品質標準的一般要求/374
8.2.1結構明確/374
8.2.2組成已知/376
8.2.3理化特性清楚/377
8.2.4穩定性可控/382
8.2.5標準品/對照品準確/384
8.3β-內醯胺抗生素品質標準/388
8.3.1抗生素質控理念的變遷/388
8.3.2藥品品質標準的基本組成及標準建立中的關注點/389
參考文獻/410

附錄1 頭孢菌素類抗生素ESI質譜分析中的主要碎片離子/411

附錄2 青黴素類抗生素ESI質譜分析中的主要碎片離子/417

後記/419