經口吸入產品的級聯撞擊器理論與實踐

本書主要闡述了多種經口吸入產品(OIPs)，其中包括壓力定量吸入氣霧劑(MDIs)、軟霧吸入劑(SMIs)、乾粉吸入劑(DPIs)，以及吸入劑霧化系統的體外評價方法。同時本書介紹了多種經口吸入產品級聯撞擊器的基本理論，包括簡化撞擊器測量(AIM)方法和高效資料分析(EDA)法的概念等，並以已上市產品的測量結果為例，對簡化的測試方法及相關指標參數選擇的可靠性做了深入的剖析說明。

本書可供藥物製劑研發人員尤其是經口吸入製劑研發人員、藥品監管機構人員、測試儀器研發人員及高等學校藥學、製藥工程等專業師生參考。

第1章緒論1
1.1目的1
1.2概要10
參考文獻10

第2章採用慣性碰撞理論對經口吸入製劑(OIP)進行空氣動力學粒徑分佈(APSD)測量的現有方法12
2.1概述12
2.2級聯撞擊器不是人體呼吸道的體外模擬15
2.3級聯撞擊器的適用範圍18
2.4影響級聯撞擊器性能及採用慣性粒徑分級的基本原理19
2.5層級分級直徑(d50)與層級數相符時，由於假設收集效率為階梯函數而有可能出現的偏差31
2.6藥典收載的關於吸入製劑的標準CI測試方法概要39
2.7預分離器和人工喉41
2.8用於MDI的附加裝置45
參考文獻48

第3章吸入製劑氣溶膠粒子空氣動力學粒徑分佈改變的物理因素及其對級聯撞擊器測量的影響53
3.1概述53
3.2氣溶膠粒子在人呼吸道(HRT)的沉積作用55
3.3氣溶膠粒子行為與APSD改變的聯繫57
3.3.1OIPs中氣溶膠的形成57
3.3.1.1乾粉吸入劑57
3.3.1.2壓力定量吸入劑58
3.3.1.3霧化劑和軟霧劑59
3.3.2氣溶膠的遞送和APSD59
3.3.2.1粒子間團聚60
3.3.2.2粒子的慣性61
3.3.2.3重力沉降62
3.3.2.4分子擴散(布朗運動)63
3.3.2.5靜電電荷64
3.3.2.6蒸發和冷凝過程65
3.3.2.7小結67
3.3.3級聯撞擊器測量APSD變化的檢測性能68
3.4結論70
參考文獻71

第4章級聯撞擊器操作規範75
4.1與撞擊器測定方法學相關的固有變異性75
4.2對造成CI測定結果變異的因素評估76
4.2.1人為因素76
4.2.2造成變異的CI系統因素80
4.2.3造成變異的來源於API分析測試過程因素87
4.2.4造成差異的藥品(物料)因素88
4.2.5不同來源因素之間的交互作用所造成的變異89
4.3關於級聯撞擊器操作規範(GCIP)的總結90
4.3.1CI方法失敗調查樹92
4.3.2簡化CI方法的可能性93
4.4CI資料分析規範94
4.4.1CI資料的表示方法95
4.4.2數據縮減99
4.4.2.1APSD的初步檢查99
4.4.2.2MMAD的估計101
4.4.2.3其他衍生的計量學參數102
4.4.3CITDAS及其他用於評價CI測定的APSD資料的軟體103
參考文獻105

第5章AIM和EDA概念:二者的適用性110
5.1CI測定的現有經驗:需要嚴格的控制110
5.2AIM和EDA:路徑圖111
5.3基於AIM方法如何有助於簡化經口吸入氣霧劑APSD相關特性的測定過程112
5.4AIM在經口吸入產品品質評價中的應用114
5.5AIM作為快速評價粒子在人體呼吸道中可能的沉積行為的工具在研發中的應用117
5.6AIM系統的選用119
5.7現有工作的正確處理方法120
參考文獻121

第6章產品生命週期中的級聯撞擊檢測124
6.1選擇合適的AIM系統124
6.2選擇AIM裝置的粒徑範圍125
6.3如何通過全分辨級聯撞擊器使AIM系統符合標準126
6.4APSD在OIP生命週期管理中的作用127
6.4.1概述127
6.4.2操作策略128
6.4.2.1產品開發期128
6.4.2.2OIP商業化階段131
6.4.2.3補充申請及裝置改變131
6.4.2.4OIP生命週期管理方法總結131
6.5產品的生命週期中使用AIM和EDA的其他注意事項133
6.5.1使用MMAD作為APSD質控參數133
6.5.2具有臨床意義的級聯撞擊資料產品與品質確認133
6.6結論134
參考文獻135

第7章EDA概念的理論基礎137
7.1概述137
7.2檢測的理論及評價138
7.3QC檢測:目的與局限139
7.4APSD的基本特徵141
7.5EDA參數的定義及背景144
7.6QC參數用於級聯撞擊器APSD145
7.7LPM/SPM作為APSD評價手段的實驗證據149
7.8結論154
參考文獻155

第8章EDA的特性表徵及其對提高產品批量放行決策的潛在優勢157
8.1概述157
8.2“路線圖”——用於在OIP品質控制的背景下，比較評估EDA與層級分組CI方法所測量的氣溶膠APSD的解釋說明159
8.3度量標準比較的基礎資料160
8.4OIP品質評估中基於CI推導的性能評估方法163
8.4.1MSA、OCC、PCA方法簡介163
8.4.2MSA方法:定義與基本概念164
8.4.3OCC方法:定義與基本概念166
8.4.4PCA方法:定義與基本概念170
8.5OIP品質評估中基於CI性能評估的三種方法的結果和假設171
8.5.1MSA方法171
8.5.2OCC方法184
8.5.2.1“Tougas”策略概述185
8.5.2.2“Christopher-Dey”策略概述186
8.5.2.3“Tougas”策略的結果187
8.5.2.4“Christopher-Dey”策略的結果198
8.5.3PCA方法概述218
8.5.3.1概述218
8.5.3.2EDA度量的LPM/SPM結果221
8.5.3.3層級分組的結果223
8.5.3.4EDA與層級分組方法比較223
8.5.3.5結果224
8.6用於OIP氣霧劑評估的不同檢測方法及其改進的方法學開發結果225
8.7結論227
參考文獻228

第9章通過理論失效模式評價、失效模式分析和真實資料案例研究證明EDA概念230
9.1概述230
9.2EDA如何檢測APSD變化231
9.3潛在失效模式:理論方面考慮236
9.3.1前後只改變LPF形狀，但LPM絕對值不變237
9.3.2前後只改變SPF形狀，但SPM不變239
9.3.3前後LPF和SPF形狀同時改變，但LPM和SPM均不變240
9.3.4小結242
9.4失效模式分析242
9.5EDA成功應用的案例研究249
9.6結論260
參考文獻260

第10章簡化撞擊器的驗證與相關檢測技術262
10.1概述262
10.2簡化撞擊器裝置:發展歷史概述263
10.3Trudell國際醫療進行的概念驗證實驗:基於安德森8層級固定級聯撞擊器系統的性能評估267
10.4國際藥用氣霧劑監管與研究協會對撞擊器精度的比較:用於pHRT研究的AIMACI系統與針對品質控制應用量身定制的類似系統的性能比較272
10.5基於安德森撞擊器的AIM系統的其他研究280
10.6基於安德森可變級聯撞擊器評估AIM系統的性能285
10.7基於快速篩查撞擊器評估簡化撞擊器的性能292
10.8基於NGI的AIM系統性能評估320
10.9通過重新排列篩檢程式位置而創建的短氣道ACI系統325
10.10基於AIM的檢測設備:從驗證研究、現狀和未來需求中學習327
參考文獻330

第11章接受AIM和EDA概念的監管和藥典路徑335
11.1現行指南335
11.2藥典要求338
11.3AIM和EDA獲得認可339
11.3.1可接受的框架339
11.3.2AIM“符合目的”的策略340
11.3.3EDA“符合目的”的策略342
11.4監管認可344
11.5結論346
參考文獻347

第12章應用簡化撞擊器概念改進經口吸入製劑體內外關係349
12.1提高實驗室中經口吸入製劑的評價指標與臨床資料可比性的路線圖350
12.2將簡化級聯撞擊器系統與臨床資料對比355
12.3基於安德森級聯撞擊器(ACI)的與HRT沉積相關的參數檢測用於簡化撞擊器(AIM-pHRT)系統的驗證359
12.4完整AIM-pHRT系統的進一步改進365
12.5AIM-pHRT系統研髮指南370
參考文獻372

第13章簡化撞擊器測量(AIM)和高效資料分析(EDA)概念的未來展望376
13.1IPAC-RS主辦會議中討論的問題:“高效資料分析方法和簡化撞擊器測量作為品質評估工具的前景”376
13.2對未來的展望382
參考文獻384

第14章結論386
14.1總結386
14.2學習要點387

附錄符號或術語說明391
索引396