固體製劑連續製造系統：從設計到實施

第1章 概述 001
1.1 引言 002
1.2 固體製劑連續製造的優勢 004
1.2.1 提高產品品質 004
1.2.2 加快產品和工藝開發 004
1.2.3 更快應對短缺和緊急情況 005
1.2.4 降低藥品價格的潛力 005
1.3 應用於製藥工藝設計的工程工具箱 005
參考文獻 007

第2章 物料特性表徵 009
2.1 引言 010
2.2 表徵技術的概述 011
2.2.1 堆密度測試 011
2.2.2 細微性分佈測試 012
2.2.3 粉體流動性測量 012
2.2.4 粉末疏水性/潤濕性測量 012
2.2.5 靜電測量（阻抗測試） 013
2.3 開發物料特性資料庫 013
2.4 多變數分析 014
2.4.1 主成分分析 014
2.4.2 聚類分析 015
2.5 物料特性資料庫的應用 017
2.5.1 識別相似物料作為工藝開發的替代物 018
2.5.2 應用物料特性資料庫預測工藝性能 020
2.6 結語 022
參考文獻 022

第3章 失重式進料 027
3.1 引言 028
3.2 失重式進料器的特點 029
3.2.1 重力進料的表現 030
3.2.2 失重式進料器理想的設計空間 037
3.2.3 料斗補料導致的進料速率偏差 042
3.3 物料流動性對失重式進料的影響 046
3.4 失重式進料器建模 048
3.5 結語 048
參考文獻 048

第4章 連續粉末混合和潤滑 051
4.1 粉末混合的基本原理 052
4.1.1 混合類型 052
4.1.2 量化混合 054
4.1.3 採樣 055
4.1.4 混合機制 056
4.2 粉末混合方式 057
4.2.1 批量粉末混合 057
4.2.2 連續粉末混合 058
4.3 連續管式混合機混合 059
4.3.1 連續粉末混合機中的停留時間分佈 060
4.3.2 選擇合適的混合機配置 063
4.4 連續管式混合系統中的潤滑 067
4.4.1 潤滑劑的作用 067
4.4.2 檢測潤滑性 068
4.4.3 連續混合中的潤滑劑混合 068
4.4.4 連續與分批系統中的潤滑劑混合 069
4.5 分散在連續粉體混合中的作用 070
4.6 其他主題 072
4.6.1 連續混合的建模 072
4.6.2 連續混合機中混合分層成分 073
4.7 結語 074
參考文獻 074

第5章 連續幹法制粒 077
5.1 引言 078
5.2 輥壓制粒 078
5.3 粉碎 081
5.3.1 粉碎機類型 081
5.4 幹法制粒特性和微機械模型 083
5.4.1 化學成分和物理性質的近紅外光譜資訊 083
5.4.2 壓實計算模型 085
5.5 粉碎後的顆粒特性 086
5.5.1 篩分檢測 086
5.5.2 鐳射衍射 087
5.5.3 鐳射衍射法（Insitec） 087
5.5.4 動態圖像分析 087
5.5.5 聚焦光束反射率測量 088
5.5.6 堆密度 088
5.5.7 振實密度 088
5.5.8 壓縮性指數和豪斯納比率 088
5.5.9 脆碎度 089
5.5.10 孔隙率 089
5.6 粉碎模型 090
5.6.1 群體平衡模型 090
5.6.2 機械模型 092
5.7 結語 093
參考文獻 093

第6章 連續濕法制粒的建模、控制、傳感及實驗概述 099
6.1 引言 100
6.2 實驗設計 101
6.2.1 連續濕法制粒中停留時間分佈 102
6.3 工藝建模 105
6.4 案例研究 109
6.4.1 雙螺杆制粒機 109
6.4.2 高剪切制粒機 111
6.5 結語 114
參考文獻 114

第7章 連續流化床工藝 117
7.1 引言 118
7.2 流化床基本知識 118
7.3 乾燥的背景和理論 119
7.4 造粒後乾燥的背景和理論 121
7.5 商業化應用 122
7.6 採用批次製造的原因 123
7.7 其他行業中的連續製造 123
7.8 傳統連續流化床設計 124
7.9 製藥工藝的調整 126
7.10 追溯性 128
7.11 其他連續制粒方法 130
7.12 結語 131

第8章 連續壓片 133
8.1 壓片的基本原理 134
8.2 壓實的現象學模型 135
8.3 壓實操作的表徵 136
8.4 連續製造中片劑的表徵 139
8.4.1 成分模型 140
8.4.2 硬度預測模型 140
8.5 控制 142
8.5.1 內置的壓片機控制策略 142
8.5.2 先進模型預測控制系統簡述 143
8.5.3 壓片機先進模型預測控制系統的設計 143
8.5.4 壓片機先進模型預測控制系統的實施 144
8.5.5 集成壓片機的連續製造生產線的監控系統 145
8.6 設計連續式壓片的實驗計畫 145
8.7 結語 146
參考文獻 146

第9章 連續口服固體製劑生產中的連續薄膜包衣 149
9.1 連續製造中連續包衣的基本原理 150
9.2 連續薄膜包衣的目標 151
9.2.1 美觀包衣 151
9.2.2 功能性包衣 152
9.2.3 薄膜包衣工藝基礎 152
9.3 對連續包衣機的期望 156
9.3.1 製造策略的變化 156
9.3.2 支持因素 156
9.3.3 連續製造包衣專案的合作 157
9.3.4 連續包衣工藝的特殊要求 157
9.4 連續工藝中使用的間歇式和連續式包衣機的類型 157
9.4.1 連續製造中的傳統“批次”包衣機 159
9.4.2 GEA ConsiGma包衣機 160
9.4.3 經典的高通量連續包衣機 160
9.4.4 混合型：Driaconti-T多室連續包衣機 162
9.4.5 整體對比 163
9.4.6 生產和其他方面的考慮 163
9.5 控制和過程分析技術 164
9.5.1 過程模擬和建模 164
9.6 結語 164
參考文獻 165
推薦讀物 165

第10章 過程分析技術在連續製造中的應用 167
10.1 引言 168
10.2 CM中PAT的方法開發和生命周期考量 169
10.2.1 儀器、採樣、參考值、多元分析、靈敏度 171
10.2.2 用於校準模型構建的感測器位置和放置 172
10.2.3 CM中的PAT方法驗證概述 173
10.2.4 維護概述 174
10.3 CM商業控制策略中的PAT 174
10.4 案例研究 175
10.4.1 連續混合 175
10.4.2 制粒 176
10.4.3 進料器和混合機中的停留時間分佈確定 178
10.4.4 片劑：溶出替代品 181
10.4.5 化學成像：離線均勻度、API分佈 182
10.5 結語 184
參考文獻 184

第11章 開放路徑集成系統的工藝模型開發 187
11.1 引言 188
11.2 失重式進料器 188
11.3 連續混合設備 189
11.4 輥壓機 190
11.5 連續濕法制粒機 192
11.6 流化床乾燥機 194
11.7 錐形篩磨 195
11.8 壓片機 197
11.9 集成 198
11.10 結語 202
參考文獻 202

第12章 集成程序控制 207
12.1 引言 208
12.2 控制架構設計 208
12.3 開發閉環系統的集成模型 212
12.4 控制架構的實施和驗證 215
12.5 閉環性能的表徵和驗證 219
12.6 結語 220
致謝 220
參考文獻 221

第13章 製藥工藝開發中工藝優化應用 223
13.1 引言 224
13.2 製藥工藝開發的優化目標 225
13.2.1 單目標優化 225
13.2.2 多目標優化 226
13.3 資料驅動模型在優化中的應用 227
13.3.1 採樣計畫 228
13.3.2 構建資料驅動模型 228
13.3.3 回應面分析 228
13.3.4 偏最小二乘法 229
13.3.5 人工神經網路 230
13.3.6 Kriging法 230
13.3.7 模型驗證 231
13.3.8 資料驅動模型支援優化的需求 232
13.4 製藥工藝中的優化方法 233
13.4.1 基於導數的方法 233
13.4.2 逐次二次規劃 234
13.4.3 無導數方法 234
13.4.4 直接搜索方法 235
13.4.5 遺傳演算法 235
13.4.6 基於代理的優化方法 236
13.5 連續直壓工藝優化的案例研究 237
13.6 討論和未來的展望 239
致謝 239
參考文獻 239

第14章 固體口服製劑連續製造的監管考慮 249
14.1 引言 250
14.2 定義 251
14.2.1 連續製造與批量製造的比較 251
14.2.2 批的法規定義 252
14.2.3 控制狀態和穩態 252
14.2.4 放大 253
14.3 為SOD設計和實現連續製造工藝的法規考慮 253
14.3.1 系統動力學和材料可追溯性 253
14.3.2 過程監控策略 254
14.3.3 即時放行檢測 256
14.3.4 穩定性資料 257
14.3.5 工藝驗證 257
14.3.6 cGMP的考慮 258
14.4 連續製造工藝變更 259
14.4.1 將已批准的批生產工藝轉換為連續工藝 259
14.4.2 已批准的連續製造工藝場地變更 260
14.5 與監管機構的討論 261
參考文獻 261

第15章 連續製造案例研究 263
15.1 引言 264
15.2 產品選擇標準 264
15.2.1 產品生命週期的立場 264
15.2.2 經濟收益 264
15.2.3 現有產品設計 265
15.2.4 產品穩健性和工藝知識理解 265
15.3 工藝開發、PAT開發以及與研究院校合作的方法綜述 265
15.3.1 與研究院校合作開發連續製造工藝 266
15.3.2 PAT和近紅外光譜可行性研究 272
15.3.3 Janssen的最終工藝和PAT開發活動 275
15.4 基於研究院校合作夥伴的連續製造線的Janssen連續製造線設計 276
15.5 美國FDA批准的第一批向連續製造工藝轉型的專案 277
15.5.1 團隊結構和管理 278
15.5.2 團隊協作 279
15.5.3 執行計畫 279
15.5.4 執行最佳實踐 280
15.6 項目開發團隊計畫和關鍵交付成果 280
15.6.1 關鍵性分析 281
15.6.2 連續工藝開發 281
15.6.3 PAT方法開發 282
15.7 控制策略和失效模式評估是過程開發活動的組成部分 282
15.8 進料器性能和物料轉移研究 282
15.8.1 進料器性能波動源 282
15.8.2 重量進料最大料斗容量 284
15.8.3 每種原料的重量進料和充填準確度 285
15.8.4 重新填充狀態下的重量進料器的計量準確度 286
15.9 集成生產線的工程運行和首次評估 286
15.10 停留時間分佈研究和工藝因素對停留時間分佈模型影響的評價 287
15.10.1 生產線停留時間分佈的方法 288
15.10.2 確定工藝變數如何影響停留時間分佈的實驗設計 288
15.10.3 設計空間研究：目標、方法和結果 289
15.11 全自動確認批次的觀察結果 294
15.12 驗證和連續工藝確證階段 297
15.13 地瑞那韋600mg連續製造補充新藥申請獲得批准：這只是一個開始 308
參考文獻 308

第16章 Orkambi：Vertex工藝開發的連續製造方法 311
16.1 引言 312
16.2 連續製造設備和工藝開發 312
16.3 連續製造和cGMP 314
16.4 Vertex控制策略的實施 315
16.4.1 含量 317
16.4.2 含量均勻度 318
16.4.3 溶出度 318
16.5 生命週期管理和PAT模型維護 320
16.6 結語 321

第17章 展望——連續製造（和先進藥物製造）的未來 323

參考文獻 326

F. J. 穆齊奧，美國新澤西州立大學羅格斯分校結構化有機顆粒工程研究中心教授。

S. 奧卡，美國新澤西州立大學羅格斯分校結構化有機顆粒工程研究中心教授。